Как продукты DMF соответствуют международным стандартам экспорта?

Понимание типов DMF и основных регуляторных функций на ключевых рынках

FDA Type II DMF: назначение, область применения и роль в соблюдении требований к импорту API в США

Файлы регистрационной документации на лекарственные средства, commonly known as DMF, по сути, представляют собой конфиденциальные документы, представляемые регулирующим органам и содержащие всевозможную техническую информацию о фармацевтических ингредиентах. Когда речь идет конкретно о DMF типа II в FDA, эти файлы касаются активных фармацевтических ингредиентов (API), различных вспомогательных веществ, используемых в составах, и различных упаковочных материалов. Для компаний, производящих API и желающих экспортировать их на рынок США, наличие такого типа DMF — не просто рекомендация, а юридическое требование. Эти документы служат подтверждением того, что производители соблюдают надлежащую производственную практику (cGMP). Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) фактически изучает эти файлы при рассмотрении заявок на новые лекарства (NDAs) или их дженерики (ANDAs). Если актуальный файл DMF типа II отсутствует или он неправильно указан в регистрационных документах, такие API просто не могут быть ввезены или проданы в США. Инсайдеры отрасли знают, что поддержание этих файлов в актуальном состоянии также имеет большое значение — согласно руководящим принципам FDA, их необходимо обновлять ежегодно, чтобы они оставались действительными и полезными для коммерческой деятельности.

Требования ЕС к досье ASMF, Японии к досье J-DMF, Канады к досье DMF и Китая к досье NMPA для API

Правила, регулирующие документацию на API, существенно различаются в зависимости от основного рынка. В Европе компании могут подавать файлы производителя активного вещества (ASMF), хотя они и не являются обязательными; эти файлы просто должны использоваться совместно с заявками на получение разрешения на реализацию (MAA). Японские нормативные требования подходят к этому совершенно иначе, требуя подачи J-DMF для каждой партии импортируемого API и присваивая каждому представлению уникальный номер мастер-файла, чтобы регуляторы могли легко отслеживать их. В Канаде Управление здравоохранения Канады (Health Canada) предъявляет строгие требования к DMF, связанным с API, и фактически делает некоторые части доступными для общественности через краткие документы. В то же время Национальное управление медицинских продуктов Китая (NMPA) требует предоставления подробных мастер-файлов химических лекарственных средств (cDMF), содержащих исчерпывающую информацию о химическом составе, производственных процессах и мерах контроля качества. Существует несколько важных различий между этими подходами, которые стоит отметить:

• Сроки рассмотрения : Оценка ASMF в EMA в среднем занимает 210 дней; PMDA в Японии ориентируется на срок в 120 дней
• Требования к языку : NMPA требует полного перевода на мандаринский язык с нотариальным заверением; другие регуляторные органы принимают документы на английском языке
• Механизмы связи : В ЕМА используются ссылки «Закрытой части», привязанные к конкретным заявкам на получение маркетингового разрешения, тогда как Health Canada выдает Письма о доступе (LOA), разрешающие проверку DMF

Соответствие структуре CTD Модуль 3, технические стандарты содержания и передовые практики локализации

Соответствие структуре Общего технического документа (CTD), Модуль 3, является необходимым условием для международного признания DMF. Несоответствия в структуре данных по химии, производству и контролю (CMC) составляют более 80% избежимых задержек в регулировании. Хотя руководства ICH обеспечивают гармонизированную основу, критически важны региональные адаптации:

• Техническая глубина : Японское агентство PMDA ожидает исчерпывающего профилирования примесей, включая пороги идентификации согласно ICH Q3B(R2); Health Canada уделяет приоритетное внимание данным о стабильности, полученным в условиях, соответствующих ICH Q1A(R2)
• Локализация : NMPA требует нотариально заверенных переводов на китайский язык; EMA принимает английский, но требует заполнения административных форм, специфичных для ЕС, в Модуле 1
  Анализ отрасли за 2023 год показал, что производители, использующие детализированные контрольные списки локализации с разбивкой по юрисдикциям, сократили среднюю продолжительность проверок на 40 % по сравнению с универсальными подходами.

Интеграция доказательств GMP: аудиты, сертификаты соответствующей системы качества (CoQ) и признание третьей стороной

Соблюдение стандартов валидации GMP на практике — задача далеко не простая. Разные регионы подходят к этому вопросу по-своему. FDA действительно концентрируется на том, что видит во время инспекций объектов, особенно обращая внимание на замечания по форме 483, которые выдаются после визитов. В то время как в Европе компании могут работать с Сертификатами надлежащей системы качества от национальных регуляторов в рамках ЕС, используя соглашения о взаимном признании. При работе со странами, не охваченными МСП, например с Китаем, производители обычно комбинируют свою сертификацию ISO 13485 со специальными документами по валидации, соответствующими руководящим указаниям NMPA Annex 1. Участие в PIC/S открывает возможности для совместных процессов аудита, признаваемых как Health Canada, так и австралийским TGA, что покрывает около двух третей требований к соблюдению GMP. Анализ данных Воркшопа CMC 2024 года, на котором собрались представители крупнейших мировых экспортеров фармацевтической продукции, показал, что компании, четко прорабатывающие свои требования к документации GMP в разных регионах, как правило, избегают тех досадных задержек в регулировании, которые могут тормозить одобрение продукции.

Преодоление различий в юрисдикциях при принятии DMF и протоколах LOA

Различающиеся ожидания в отношении писем об уполномочении (LOA) и обращения с конфиденциальной информацией

Регулирующие органы по всему миру имеют совершенно разные правила в отношении писем с полномочиями (LOA), которые позволяют экспертам ознакомиться с содержанием DMF. Администрация по продуктам питания и лекарственным средствам США (FDA) требует очень конкретную формулировку в этих документах. Необходимо четко подтвердить, что полномочие распространяется на оценку продукции, а также указать фактический номер DMF и цель его использования. По другую сторону Атлантики Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) применяет иной подход. Их система требует специальных положений о согласии, которые напрямую связывают держателя ASMF со всеми подаваемыми им заявками на получение разрешения на маркетинг. В других регионах ситуация становится ещё сложнее. Национальное управление медицинских продуктов Китая (NMPA) требует нотариально заверенные письма с полномочиями, содержащие всевозможные технические ссылки на конкретные разделы Модуля 3 CTD. В то же время Управление здравоохранения Канады (Health Canada) упростило процедуру, внедрив готовый шаблон документа. Что касается конфиденциальности информации, здесь также наблюдается различие. Японские регуляторы через PMDA разрешают ограниченный обмен данными между держателями DMF и заявителями во время проведения экспертизы. Однако в Европе действуют более строгие правила, предусматривающие ограничения типа «только для ознакомления». Из-за всех этих различий компаниям действительно необходимо разрабатывать отдельные шаблоны писем с полномочиями и соглашений о конфиденциальности, адаптированные под каждую юрисдикцию. В противном случае поданные документы могут быть отклонены или застрять в подвешенном состоянии на этапе рассмотрения.

Устранение пробелов в доказательствах GMP: преодоление различий между ожиданиями FDA, EMA, PMDA и NMPA

Для того чтобы использовать доказательства GMP, согласованные между различными регулирующими органами, недостаточно просто следовать руководствам ICH Q7. Каждая юрисдикция имеет собственный подход к применению этих стандартов. FDA оценивает, насколько хорошо производственные площадки соблюдают текущие правила надлежащей производственной практики в целом, что отражается в формах наблюдений 483 во время инспекций. В то же время Европейское агентство по лекарственным средствам проверяет Сертификаты квалификации у компаний, прошедших оценку в рамках Соглашений о взаимном признании ЕС. Регулирующие органы Японии в PMDA принимают сертификацию ISO 9001 в качестве отправной точки, но обычно требуют также дополнительных аудитов. А Национальное управление медицинских продуктов Китая требует недавние отчёты об инспекциях, проведённые внутри страны, либо независимые оценки, соответствующие требованиям Приложения 1. Продвинутые производители создают системы качества, выходящие за рамки требований PIC/S, после чего систематизируют все результаты аудита в виде документов Модуля 3 CTD. Они также получают сторонние сертификаты, соответствующие ICH Q7, когда это необходимо. Компании, применяющие такой комплексный подход, сокращают объём дублирующей документации примерно на 35–40 %, одновременно удовлетворяя специфические требования каждого регулятора по валидации. Это означает меньше времени, затрачиваемого на устранение проблем в дальнейшем, и более быстрый выход продукции на рынок.

Часто задаваемые вопросы

Что такое файл лекарственного средства (DMF)?
Файл лекарственного средства — это конфиденциальный документ, представляемый в регулирующие органы и содержащий подробную техническую информацию о фармацевтических ингредиентах.

Почему тип II DMF важен при экспорте активных фармацевтических ингредиентов (API) в США?
Он подтверждает, что производители соблюдают стандарты надлежащей производственной практики (cGMP), что обязательно для поставки API на рынок США.

Как различаются правила документирования API на разных мировых рынках?
Требования различаются в Европе, Японии, Канаде и Китае и касаются порядка подачи документов, языка и сроков рассмотрения.

Каково значение согласования с Модулем 3 CTD?
Согласование с Модулем 3 CTD имеет важнейшее значение для международного признания DMF и предотвращения задержек в регулировании.